Poche sono le notizie storiche di cui disponiamo a proposito del 41° vescovo di Roma, e quindi papa, Zosimo, e quasi tutte ci giungono dal Liber Pontificalis, dal quale apprendiamo che era senz’altro originario della Magna Grecia, e più esattamente dell’antica città di Mesoraca, poco distante da Crotone, ma nulla sappiamo della sua data di nascita.

Si ipotizza anche che fosse di famiglia giudaica, dato che il padre aveva nome Abramo, ma si ignora quando si fosse convertito a cristianesimo, e dove e da chi avesse ricevuto il battesimo. Certamente era a Roma all’inizio del V secolo, e sotto il pontificato di papa Innocenzo I faceva parte del clero romano.

Alla morte di Innocenzo, avvenuta il 12 marzo 417, fu proprio lui, forse inaspettatamente, ad essere proclamato vescovo di Roma, ed il 18 dello stesso mese Zosimo divenne quindi papa, grazie principalmente al sostegno di Patroclo, vescovo di Arles.

Di carattere impulsivo e precipitoso, complice forse anche una scarsa conoscenza dei problemi che affliggevano le chiese africane e quelle della Gallia, si lasciò ben presto coinvolgere in alcune dispute tra vescovi la cui soluzione avrebbe forse richiesto una diplomazia e un equilibrio che Zosimo non pareva avere.

Già pochi giorni dopo la sua elezione si lasciò infatti convincere da Patroclo a riconoscere la primazia metropolitana a quella sede vescovile nei confronti delle altre diocesi di Gallia, che videro così ridimensionati i loro privilegi e la loro indipendenza, decretati solo pochi anni prima dal concilio di Torino (401), appositamente istruito proprio per sanare alcune irregolarità nelle nomine dei vescovi. La disputa che ne nacque fu risolta solo una trentina di anni più tardi dall'autorità di papa Leone I.

Anche nella lotta contro il pelagianesimo, l’eresia propugnata dal monaco britannico Pelagio e già condannata dai vescovi africani, Zosimo si dimostrò poco accorto, lasciandosi convincere da un seguace di Pelagio, Celestio, peraltro già condannato anch'egli da Innocenzo I, della bontà di alcune tesi solo apparentemente ritrattatorie di Pelagio, annullando la condanna nei suoi confronti.

Solo dopo un concilio generale riunito a Cartagine all’inizio del 418 papa Zosimo tornò sulle posizioni di condanna che erano state del suo predecessore e redasse nell’estate dello stesso anno un importante documento contro il pelagianesimo, la Epistula Tractoria, indirizzata alle principali Chiese d’Oriente e dell’Occidente.

La controversia con la chiesa d’Africa però non si spense, perché erano nel frattempo sorti dei contrasti sui diritti di appello degli scomunicati, e anche in questo caso Zosimo diede prova di scarsa diplomazia inasprendo inutilmente i toni della disputa. Disputa che però fu alla fine ricomposta dal suo successore Bonifacio I, perché sul finire dell’estate Zosimo cadde ammalato, e morì a Roma il 26 dicembre del 418.