Secondo il poeta Lope de Vega, che nel 1599 compose un'opera agiografica a lui dedicata, Isidro era figlio di Pedro e Inés, due coloni mozarabici che vivevano alle porte di Madrid, nell'arrabal di San Andrés ed erano al servizio della famiglia di Juan de Vargas. Di profonda fede cristiana, pare che abbiano scelto il nome del figlio in onore di san Isidro di Siviglia, arcivescovo di Siviglia nel VII° secolo.

All'epoca della sua nascita, situata intorno al 1080, la zona di Madrid era contesa tra gli arabi che dominavano el Andalus (la parte meridionale della Spagna) e il re castigliano Alfonso VI di León. Nel 1085, quando Isidro era ancora un bambino, re Alfonso concluse un accordo di scambio territoriale con Al-Qádir, emiro di Siviglia. In seguito allo scambio Madrid passò sotto la dominazione cristiana e, come allora era costume, il re si preoccupò di assegnare i territori acquisiti ai nobili della sua corte, i quali a loro volta incaricarono le famiglie contadine che popolavano le borgate suburbane (chiamate in spagnolo arrabales) di coltivare la campagna riscattata dal dominio arabo.

Isidro crebbe dunque nelle campagne alle porte di Madrid, e come era normale per un ragazzo della sua estrazione sociale, si ritrovò giovanissimo ad aiutare i genitori nel lavoro dei campi. L'unico documento sulla sua vita è il codex San Isidro, scritto in latino medievale da un autore sconosciuto intorno al 1275, che ce lo descrive come un giovane sovente rimproverato per la sua abitudine di presentarsi in ritardo al lavoro.

Di Isidro era comunque nota la grande fede e pare che i ritardi al lavoro fossero da imputare alla sua abitudine di raccogliersi in preghiera in ogni momento della giornata: uno dei miracoli che gli furono attribuiti vede appunto un angelo guidare i buoi durante l'aratura al suo posto proprio per consentirgli di pregare indisturbato. Curiosamente, i racconti tramandati sulla sua giovinezza ci dipingono un giovane la cui santità, già evidente da alcuni miracoli a lui attribuiti tra cui il salvataggio di un bambino caduto in un pozzo, sembra rifarsi a modelli sia cristiani che musulmani. D'altra parte, la zona in cui viveva Isidro era militarmente instabile, molto vicina al confine tra il regno cristiano e il califfato musulmano, e nel periodo a cavallo tra l'XI° e il XII° secolo i confini erano tutt'altro che definitivi.

Nel 1110 l'emiro almoravita Ali ibn Yusuf lanciò una campagna militare che culminò con l'invasione di Madrid, e per questa ragione Isidro si spostò con tutta la famiglia verso nord, nella città di Torrelaguna, dove secondo uno dei suoi agiografi prese moglie. Frate Domingo de Mendoza narra infatti, sul finire del '600, di avere rinvenuto nel sepolcreto di un eremitaggio i resti di una donna che, per ispirazione divina, identificò con quelli di Maria Toribia (a sua volta beatificata con il nome di Maria de la Cabeza) che Isidro avrebbe conosciuto e sposato a Torrelaguna, e dalla quale avrebbe avuto un figlio, Illán, anche lui santo secondo la voce popolare, morto in giovanissima età.

I due, secondo le tradizioni popolari, vissero in povertà e santità dedicandosi al lavoro e alla preghiera: una vita di onesti contadini intessuta di lavoro e animata dalla fede; queste le sole, umili e grandi gesta dei due sposi. Isidro morì nel 1172, sembra nel mese di novembre, e fu sepolto nel cimitero dell'arrabal di San Andrés, dove era nato.

Oggetto del fervore religioso popolare e acclamato come santo già pochi anni dopo la morte, la sua intercessione era (ed è ancor oggi) invocata soprattutto per ottenere la pioggia in periodi di siccità. La sua fama di santità era tale da indurre il re Alfonso VII a far costruire in suo onore una cappella in segno di gratitudine dopo la vittoria nella battaglia di Las Navas de Tolosa, nel 1213. Quando i resti di Isidro furono riesumati per essere traslati nella nuova cappella, ci si accorse che essi erano incorrotti: era il 15 maggio, ed è questa la data che, dopo la canonizzazione avvenuta nel 1622, venne fissata per la celebrazione di Isidro, l'umile contadino divenuto patrono, oltre che dei contadini, anche di una città come Madrid.