A parte il fatto che nacque in Toscana, molto probabilmente a Volterra o nelle immediate vicinanze, poco o nulla si sa della prima parte della vita del futuro Leone Magno; ci è ignoto perfino non solo il giorno, ma addirittura l'anno della sua nascita, comunque situata nell ultimo decennio del quarto secolo.

Le prime notizie certe che abbiamo parlano di Leone giovane diacono durante l'ultima parte del papato di Celestino I, e dunque intorno al 430. Negli anni successivi la sua influenza crebbe, tanto che sotto papa Sisto III divenne arcidiacono e si guadagnò la stima, oltre che delle alte gerarchie religiose, anche dell'imperatore Valentiniano III. Fu proprio quest'ultimo a volere che Leone, la cui fama di uomo giusto e saggio si andava diffondendo anche nei territori più lontani dell'Impero, si recasse in Gallia per sedare un contrasto nato tra il comandante delle forze militari e il prefetto.

Partito arcidiacono, Leone fece ritorno a Roma come papa, eletto al soglio pontificio per acclamazione unanime del popolo e del clero alla morte di Sisto III, avvenuta il 19 agosto del 440. Le cronache ci informano che l'investitura solenne ebbe luogo solo il 29 settembre, non appena cioè Leone fu rientrato dalla sua missione in Gallia.

I ventuno anni del suo pontificato furono intensi e tribolati, caratterizzati da una fase storica che vedeva i primi, violenti segni della disgregazioni dell'impero Romano, e da un momento religioso in cui la ancor giovane Chiesa Cattolica era travagliata da scontri dottrinali e discordie.

Si trovò così a difendere, e lo fece con grande energia, l'ortodossia cattolica contro l'eresia cristologica di Nestorio, che negava la presenza delle due nature distinte, umana e divina, nella figura di Cristo, quella di Pelagio, che negava la "macchia" del peccato originale. Lottò anche duramente contro la diffusione a Roma del manicheismo.

Uomo di grande energia e coraggio, fece valere queste due qualità anche sul piano politico, e quando nel 452 gli Unni invasero la penisola Valentiniano, senz'altro memore della riuscita della spedizione in Gallia di dodici anni prima, volle che anche Leone facesse parte della delegazione incaricata di andare ad incontrare il condottiero Attila.

Fu una missione, ancora una volta, coronata dal successo: l''incontro avvenne nei pressi di Mantova, e Leone, interlocutore principale del re unno, ottenne la promessa di un ritiro dall'Italia e dell'avvio di negoziati di pace. Le cronache del tempo parlano di una visione che intimorì Attila rendendolo docile alle richieste di un Leone quanto mai deciso e autoritario, mentre successivi studi storici ventilano l'ipotesi di un accordo molto più prosaicamente raggiunto dietro pagamento di un sostanzioso tributo.

Comunque sia, tutti sono concordi nel riconoscere il merito di Leone nella vicenda, che anche due anni dopo fu chiamato a fronteggiare i Vandali, guidati da Genserico, ormai giunti alle porte di Roma. L'esito di questa missione fu meno incoraggiante, perché Leone non riuscì ad evitare che i barbari entrassero in Roma e la saccheggiassero; ottenne tuttavia che fossero risparmiate le vite dei cittadini e che la città non venisse data alle fiamme.

Morto il 10 novembre 461, Leone fu sepolto nel vestibolo di San Pietro. I suoi resti furono traslati all'interno della basilica nel 688 da papa Sergio I, e finalmente tumulati sotto l'altare della cappella della Madonna della Colonna, a lui dedicato, nel 1715. Pochi anni dopo, nel 1754, Benedetto XIV lo proclamò dottore della Chiesa.

La Chiesa cattolica lo ha festeggiato l'11 aprile fino al 1971, anno in cui fu deciso di riportare la celebrazione alla data della sua morte: da allora la sua memoria viene celebrata il 10 novembre, mentre le chiese ortodosse orientali lo commemorano il 18 febbraio.