Benché non si abbiano notizie sulla sua storia personale in epoche precedenti alla nomina a vescovo di Roma, Milziade (a cui spesso ci si riferisce anche con il nome di Melchiade) è da più fonti definito afer, il che testimonia con sicurezza della sua origine africana. Faceva parte del clero di Roma nel periodo tra il 305 e il 310, perché sono note alcune sue posizioni, che condivideva con il papa Eusebio, sulla tolleranza da adottare nei confronti dei lapsi, quei cristiani che, per salvarsi dalle persecuzioni di Diocleziano, avevano accettato di sacrificare agli dei pur mantenendosi in cuor loro fedeli alla religione cristiana.

In quegli anni il contrasto tra le diverse fazioni cristiane fu abbastanza teso, fino al punto di indurre Massenzio (uno dei quattro tetrarchi), a confiscare i beni della Chiesa e ad esiliare il papa e diversi altri esponenti cristiani in Sicilia; qui, nell’ottobre del 309, Eusebio morì. Per vedere eletto un nuovo papa, anche in virtù della vacanza della sede romana in seguito all’esilio di Eusebio, ci vollero diversi mesi, durante i quali la posizione dell’augusto d’Oriente Galerio nei confronti dei cristiani si era notevolmente ammorbidita, forse anche a causa di una dolorosa malattia. Galerio infatti nell’aprile del 311 emanò un editto di tolleranza verso i cristiani, l’Editto di Serdica, nel quale in cambio della propria benevolenza nei confronti della loro religione, chiedeva ai cristiani di pregare il loro Dio per la sua salute.

Di questo nuovo clima di tolleranza, al quale si adeguò anche Massenzio, beneficiò ovviamente Milziade, da poco scelto come 32° vescovo di Roma, che poté rientrare in possesso dei beni della Chiesa confiscati negli anni precedenti e cominciò a godere di una certa libertà di culto. Nella sua veste di capo, rispettato e ben voluto dall’autorità romana, della Chiesa cristiana, Milziade ebbe modo di accogliere a Roma l’imperatore Costantino all’indomani della sconfitta di Massenzio a Ponte Milvio, nella famosa battaglia di in hoc signo vinces.

Anche se non ancora convertito al cristianesimo, Costantino decretò la fine di ogni tipo di discriminazione nei confronti dei cristiani, e di lì a pochi mesi emanò il famoso Editto di Milano, nel quale riconosceva piena dignità e libertà di culto alla nuova religione. Milziade, in quanto vescovo di Roma, si trovò così ad amministrare la Chiesa in un periodo fondamentale per la diffusione della cristianità nella capitale e in tutto l’impero romano.

Rimaneva il problema, non secondario, dei contrasti con quella parte del clero che ancora sosteneva la dottrina dell’inflessibilità nei confronti dei cristiani che avevano accettato di sacrificare agli dei pagani, e della loro esclusione dall’amministrazione dei sacramenti. La disputa contro quella che fu definita eresia donatista fu aspra, e l’imperatore Costantino, pur non prendendo apertamente posizione in favore di Milziade, si adoperò perché i suoi tribunali a lui affidassero tutti i beni della Chiesa, punendo con l'esilio i principali esponenti della fazione avversa.

Milziade, che secondo il Martirologio Romano “...sperimentò la pace resa alla Chiesa dall’imperatore Costantino e, sebbene fortemente osteggiato dai Donatisti, si adoperò saggiamente per la riconciliazione”, non ebbe tuttavia la soddisfazione di battezzare Costantino: morì infatti il 10 gennaio del 314, e il suo corpo fu seppellito nelle Catacombe di San Callisto, vicino a quello del suo predecessore Eusebio, che lui stesso aveva fatto traslare a Roma dalla Sicilia.