Nato il 23 giugno del 1872 a Pontecurone da una famiglia modestissima (il padre era stradino e la madre contadina) ma di buoni principi e radicata fede religiosa il piccolo Luigi, gracile e malaticcio, entrò giovanissimo nel convento dei frati minori francescani di Tortona.

Non è escluso che alle radici di questa scelta, oltre alla salute malferma che lo rendeva non idoneo ai lavori dei campi, abbia pesato anche l'indigenza della famiglia, e tuttavia in convento Luigi restò meno di un anno: una grave polmonite ne suggerì infatti il rientro in famiglia. Pochi mesi dopo iniziò a frequentare il primo oratorio di Giovanni Bosco, sotto la Tettoia Pinardi a Valdocco, e la conoscenza con il santo innovatore salesiano cambiò radicalmente la sua vita.

A Valdocco Luigi restò per tre anni, ma anche quando inaspettatamente lasciò i salesiani per entrare nel seminario di Tortona l'esperienza vissuta con don Bosco rimase per lui essenziale, guidandolo in tutte le sue attività in campo giovanile. A Tortona infatti, mentre proseguiva gli studi teologici, alloggiava in una stanzetta sopra al Duomo, e avendo l'opportunità di avvicinare molti ragazzi per impartire lezioni di catechismo, ottenne dal vescovo l'uso del giardino vescovile come luogo di aggregazione dei giovani.

Fondò così, nel luglio del 1892, il suo primo oratorio, intitolato a san Luigi, e l'anno successivo ampliò la sua iniziativa fino ad aprire il Collegio di San Bernardino, destinato a favorire gli studi dei ragazzi provenienti dalle classi più disagiate. Quando il 13 aprile del 1895 Luigi venne ordinato sacerdote, celebrò la sua prima messa proprio per i suoi ragazzi, che nel frattempo si erano trasferiti nei locali dell'ex convento di Santa Chiara.

Da allora, grazie anche alla collaborazione di un agguerrito nucleo di sacerdoti e chierici che si riunì intorno a lui, le iniziative caritative, educative e benefiche a favore soprattutto della gioventù si moltiplicarono: predicazione, educazione, visite ai poveri e agli ammalati, accoglienza degli orfani. In questa ultima attività don Orione si distinse in particolar modo dopo il terremoto di Reggio Calabria e Messina (1908), quando papa Pio X gli diede l'incarico triennale di vicario generale della diocesi di Messina. Forte dell'esperienza maturata in quell'occasione, don Luigi fu in prima fila anche nei soccorsi agli orfani e ai mutilati del terremoto della Marsica, nel 1915.

Nel frattempo, già dal 1903, la sua Congregazione dei Figli della Divina Provvidenza, un progetto ispirato alla Piccola Casa della Divina Provvidenza di Giuseppe Benedetto Cottolengo e destinato all'educazione dei giovani, all'evangelizzazione degli umili e all'assistenza ai deboli, era diventato realtà. Quelli che nella cultura popolare ebbero ben presto il nomignolo di "orionini" erano (e sono ancora) persone dedite alla carità verso i giovani (specialmente presso parrocchie, oratori e centri giovanili), i poveri e i lavoratori.

E i "piccoli cottolengo di don Orione", centri di educazione e riabilitazione per piccoli malati e portatori di handicap, diventeranno nel corso degli anni una sorta di "marchio di fabbrica" dell'organizzazione che questo piccolo prete, nonostante la sua salute cagionevole, ha saputo mettere in piedi con incrollabile tenacia. Oggi i Figli della Divina Provvidenza sono presenti in quasi trenta stati del mondo.

Luigi (che ad onta della canonizzazione voluta da Giovanni Paolo II nel 2004 nell'immaginario collettivo è sempre rimasto, semplicemente, don Orione) è morto il 12 marzo del 1940 in una casa di riposo di Sanremo dove, cedendo alle pressioni di confratelli e medici, aveva finalmente accettato di trascorrere un periodo di riposo e cura.