Francesco Forgione nacque a Pietrelcina, un paesino a pochi chilometri da Benevento, il 25 maggio del 1887. Il nome fu scelto dalla madre, devota a san Francesco di Assisi e molto religiosa, la quale ebbe una fortissima influenza sulle scelte religiose del giovane.

La necessità di aiutare la famiglia nei lavori dei campi gli impedì di seguire un percorso scolastico regolare, e solo a 12 anni, sotto la guida di un sacerdote, riuscì a recuperare il tempo perso: in due anni svolse l'intero programma delle elementari, con l'intenzione di proseguire con gli studi ginnasiali.

Poco dopo però, influenzato anche dalla figura di un frate che periodicamente passava dal suo paese per raccogliere offerte, chiese di entrare in convento, cosa che avvenne all'inizio del 1903, quando iniziò il suo noviziato assumendo il nome di fra' Pio.

Un anno dopo, pronunciati i voti di povertà, castità e obbedienza, riprese il percorso scolastico, che lo portò prima a Sant'Elia a Pianisi e poi al convento di Serracapriola, dove il suo insegnante di teologia lo ricorda come "un giovane buono, obbediente e studioso, benché malaticcio". Pio soffriva infatti di un "male toracico" e di continue, violentissime "emicranie"; inoltre mal sopportava il torrido clima estivo e l'inappetenza della quale soffriva spinsero i padri, di concerto con i genitori, a concedergli di passare un periodo a Pietrelcina, nel 1908.

Ripresi gli studi di teologia a Montefusco, arrivò a esser ordinato sacerdote a soli 23 anni grazie a un'eccezione alle disposizioni del diritto canonico, che all'epoca prevedevano un'età minima per l'ordinazione di 24 anni, decisa dal vescovo di Avellino.

Risale a questo periodo, dopo alcuni episodi di bilocazione e di estasi mistica, la prima comparsa sulle sue mani delle stimmate, delle quali Pio parla per la prima volta in una lettera al padre spirituale di San Marco in Lamis nel 1911. Alle domande di padre Agostino, Pio rispose che il fenomeno (del quale aveva taciuto per vergogna) era iniziato da oltre un anno, accompagnato anche da altre manifestazioni dolorosissime come l'incoronazione di spine e la flagellazione.

Negli anni successivi, sempre a causa delle precarie condizioni di salute, trascorse lunghi periodi a casa sua, fino a che, chiamato a svolgere il servizio militare, fu assegnato alla 10^ Compagnia di Sanità di Napoli. Colpito da tubercolosi polmonare, dopo molte licenze per motivi di salute, fu definitivamente riformato, e dietro sua richiesta venne trasferito al convento di San Giovanni Rotondo, anche perché, a suo dire, Gesù gli avrebbe assicurato che là sarebbe stato meglio.

Nel frattempo però la notizia della comparsa delle stigmate aveva fatto il giro del mondo e San Giovanni Rotondo divenne meta di pellegrinaggio da parte di persone che attribuivano a padre Pio, e alla sua intercessione presso Dio il merito di alcune conversioni e guarigioni "inaspettate". La popolarità di padre Pio e di San Giovanni Rotondo, da quel momento, non fece altro che crescere, e la località dovette cominciare ad attrezzarsi per l'accoglienza di un numero di visitatori sempre più grande.

Le gerarchie ecclesiastiche, forse temendo una macchinazione ordita con finalità economiche, si dimostrò fin dall'inizio molto sospettosa, ordinando a vari livelli una serie di relazioni dai risultati contrastanti: dall'entusiasmo manifestato dal dottor Festa, che per primo lo aveva esaminato, allo scetticismo critico del professor Bignami, secondo il quale le stimmate erano "prodotti patologici (necrosi neurotonica multipla della cute) ed erano state completate, forse inconsciamente per un fenomeno di suggestione, o con un mezzo chimico, per esempio la tintura di iodio"

Ancora più radicale la posizione di padre Agostino Gemelli, dal quale padre Pio rifiutò di farsi visitare, che parlò senza mezzi termini di "bluff" portato avanti da uno "psicopatico, autolesionista ed imbroglione".

Indipendentemente dalla posizione ufficiale della Chiesa, che nel 1923 emise un decreto di condanna e vietò a padre Pio di celebrare la messa in pubblico e di amministrare il sacramento della confessione (divieto che fu tolto solo nel 1933), a San Giovanni Rotondo continuavano ad accorrere fedeli di ogni estrazione sociale, determinando così un notevole ritorno economico, e anche questo contribuì a creare sospetti, illazioni e polemiche.

E' però grazie a queste donazioni che padre Pio riuscì, nel 1956, a costruire una casa di cura, la Casa Sollievo della Sofferenza, che nel corso degli anni si è sviluppata fino ad essere oggi uno degli ospedali più grandi d'Europa. Nel suo testamento, padre Pio nominò la Santa Sede legataria di tutti i beni della Casa Sollievo della Sofferenza.

Padre Pio morì all'età di 81 anni, nella notte tra il 22 e il 23 settembre 1968. Alla sua morte le stimmate, che secondo alcuni avevano cominciato a rimarginarsi nelle ultime settimane di vita, non erano visibili. Ai funerali parteciparono più di 100.000 persone, giunte da ogni parte del mondo.

Beatificato il 2 maggio 1999 e proclamato santo il 16 giugno 2002 da papa Giovanni Paolo II come san Pio da Pietrelcina, è protettore dei volontari della protezione civile e degli adolescenti cattolici. La sua festa liturgica viene celebrata il 23 settembre.